Фамилия Нилус — редкий случай в русском ономастиконе. Она не вписывается в привычные модели русских фамилий на -ов, -ин или -ский. Её происхождение, скорее всего, связано с латинским словом nilus — «Нил». В античной и средневековой традиции так называли не только реку, но и божество одноимённой реки. В России фамилия могла появиться через духовную семинарскую среду: выпускникам нередко давали «говорящие» фамилии по библейским или географическим названиям. Нил — одна из рек, упомянутых в Библии, поэтому фамилия могла быть искусственно образована преподавателем для ученика, отличавшегося тягой к знаниям или смиренным нравом.

Вторая версия — западное происхождение. В немецком и французском языках фамилия Nilus встречается у потомков гугенотов или выходцев из Швейцарии. В Россию она могла попасть вместе с иностранными специалистами, приглашёнными в XVIII–XIX веках. Известен, например, архитектор Александр Нилус, работавший в Санкт-Петербурге. В этом случае фамилия не переосмыслялась, а сохранила исходное звучание.

Суффикс -ус указывает на латинизированную форму — типичный приём для фамилий, созданных в учёной или церковной среде. В русском языке такой суффикс не характерен для крестьянских или купеческих фамилий, что сразу определяет социальный слой первых носителей: духовенство или образованное дворянство. Маловероятно, что фамилия произошла от прозвища или географического названия внутри России — для этого нет ни топонимических, ни диалектных оснований.

Фамилия остаётся малочисленной. Её носители встречаются в России, на Украине, а также в странах Европы и Америки, куда эмигрировали потомки. В дореволюционных справочниках Нилусы фигурируют как дворяне, инженеры, врачи — то есть люди, связанные с интеллектуальным трудом. В советское время фамилия почти исчезла из массового обихода из-за репрессий и эмиграции, но в последние десятилетия снова появляется в базах данных.