Фамилия Нисафутдинова — яркий пример того, как русская словообразовательная модель наложилась на арабское по происхождению имя. Основа здесь — мужское личное имя Нисафутдин, которое в свою очередь восходит к арабскому словосочетанию «нисаф ад-дин» — «половина веры» или «середина религии». В мусульманской традиции такие имена с компонентом «ад-дин» (вера, религия) — одни из самых распространённых, и Нисафутдин стоит в одном ряду с Сайфутдином (меч веры), Нуртдином (свет веры) или Садретдином (грудь веры).

Суффикс «-ов» (в женском варианте — «-ова») однозначно указывает на то, что фамилия формировалась в русской языковой среде по модели притяжательных прилагательных: «чей?» — Нисафутдинов, то есть сын или потомок Нисафутдина. Такая модель стала массовой в XVI–XIX веках среди народов Поволжья и Приуралья, исповедующих ислам, — татар, башкир, отчасти казахов и других тюркских групп, входивших в состав Российской империи. Именно в этих регионах фамилия Нисафутдинова встречается чаще всего, особенно в Татарстане и Башкортостане.

Редкость фамилии в том, что имя Нисафутдин само по себе не слишком частое — куда популярнее однокоренные Нурутдин или Сафиутдин. Поэтому Нисафутдиновы — это, скорее всего, потомки одного конкретного человека по имени Нисафутдин, жившего в татарской или башкирской деревне. По сословной принадлежности предки могли быть как крестьянами-земледельцами, так и торговцами или служилыми людьми — точных данных нет, но «дин» в имени намекает на религиозную среду, где имя выбирали осознанно, а не случайно.

Если посмотреть на однокоренные фамилии — Нисафутдинов, Нисафов, — то Нисафутдинова стоит особняком: она сохранила полную форму имени, не усечённую и не русифицированную до неузнаваемости. Это говорит о том, что запись фамилии произошла относительно поздно, когда имя уже было хорошо освоено в документах. Встречаются и варианты написания с одной «ф» — Нисаутдинова, но это уже результат упрощения в устной речи.