Фамилия Нисисеев — редкая и неочевидная с точки зрения происхождения. На первый взгляд, в ней слышится что-то восточное, но словообразовательная модель указывает на русскую почву. Фамилия образована с помощью типичного русского патронимического суффикса -ев, который присоединяли к основе, оканчивающейся на мягкий согласный или на -й. Значит, в основе лежало личное имя или прозвище Нисисей (или Нисисейка в уменьшительной форме).

Главная сложность — в корне. Вероятнее всего, он восходит к крестильному имени, но не к распространённому каноническому, а к его народной, диалектной переделке. Можно предположить, что Нисисей — это просторечная форма имени Исидор (в русском обиходе известны варианты Сидор, Исидорка). Под влиянием аканья (произношения «а» вместо «о» в безударном положении) начальное «И» могло перейти в «и», а «д» в некоторых говорах заменялось на «с» или вовсе выпадало, давая странные на слух варианты. Сравните с фамилиями Нисифоров (от Нисифор — народная форма Никифора) или Ниселов (от Онисим). Таким образом, Нисисей могло быть местным, «опрощенным» именованием крещёного человека.

Менее вероятна, но возможна связь с тюркскими или кавказскими корнями, например, с именем Ниса или прозвищем, означающим «знак», «метка» (от арабского «нисан»). Однако суффикс -ев и отсутствие характерных тюркских аффиксов (например, -оглы, -заде) говорят о том, что фамилия обрусела очень давно, если такое происхождение и имело место. Скорее всего, предок носителя фамилии был крестьянином или посадским человеком из регионов, где бытовала смешанная русско-финская или русско-тюркская речь (Поволжье, Урал, северные области). Фамилия недворянская, не попала в «Бархатную книгу» и встречается крайне редко — в основном в центральной России и Сибири, куда переселенцы уходили в XVII–XIX веках. По сути, это живое свидетельство того, как народное произношение переработало редкое или сложное имя в нечто своё, привычное.