Фамилия Нупилов — редкая, и её происхождение не лежит на поверхности. В основе, скорее всего, лежит прозвище или мирское имя, образованное от диалектного глагола или существительного, которое не сохранилось в современном литературном языке.

Самая вероятная версия связывает фамилию с диалектным словом «нупить» или «нупать». В некоторых северных и сибирских говорах «нупить» означало «ныть, хныкать, капризничать», а также «жадно, торопливо есть, хлебать». Соответственно, Нупило — это человек, который либо постоянно ноет и жалуется, либо тот, кто ест жадно, чавкает. Прозвища по манере поведения или приёма пищи были очень распространены в крестьянской среде, где за столом не церемонились, а грубоватая наблюдательность соседей давала человеку меткое имя на всю жизнь.

Менее вероятная, но возможная версия — связь с основой «нуп» в значении «тупой, глупый» (ср. с чешским «noupý» — простоватый, или с русским диалектным «нупый» — тупой, бестолковый). В этом случае Нупилов — потомок человека, которого прозвали Нупило за нерасторопность или простодушие. Обе версии укладываются в типичную для русских фамилий модель: прозвище на -ило (как Губило, Крутило, Томило) плюс патронимический суффикс -ов, который даёт ответ на вопрос «чей сын?» — сын Нупила.

Суффикс -ило в русских прозвищах часто указывал на деятеля, склонного к определённому действию (повивальная бабка — «повитуха», а человек, который всё мнёт, — «мнило»). Фамилия Нупилов — одна из тех, что образована от такого «деятельного» прозвища. Географически фамилия встречается единично, преимущественно в центральных и северных областях России, что косвенно подтверждает диалектное происхождение основы. Дворянских родов с такой фамилией в истории не зафиксировано — это однозначно крестьянская или мещанская фамилия, рождённая в деревенской среде.