Фамилия Опук — редкий случай, когда фамилия совпадает с географическим названием, но не обязана ему. Основная версия происхождения — прозвище от диалектного слова «опук» (или «опука»), которое в южнорусских говорах означало «неуклюжий, неповоротливый человек» или, напротив, «упрямый, настырный». Вторая ветвь значений — «опухоль, шишка, нарост»; такое прозвище могли дать человеку с заметной внешней особенностью, например родимым пятном или горбом. Фамилия образована без суффикса, по модели «чистое прозвище в именительном падеже», что характерно для украинской и белорусской ономастики, где фамилии нередко застывали в форме прозвища без добавления -ов/-ев.

Реже фамилию связывают с мысом Опук в Крыму — но это обратный случай: сначала появилось прозвище, а уже потом географическое название могло быть переосмыслено. В пользу бытового, а не топонимического происхождения говорит отсутствие массового распространения фамилии в Крыму. Основные носители встречаются в центральных и южных областях России, а также на Украине, что указывает на диалектную основу.

Сравнение с однокоренными фамилиями: Опухов, Опухин, Опухтин. Все они образованы от той же основы «опук-» с разными суффиксами. Опук — наиболее редкая форма, без патронимического суффикса, что делает её ценной для историков языка: она сохранила исходное прозвище в чистом виде, без позднейшей русификации. В документах XVII–XVIII веков фамилия почти не фиксируется — это говорит о позднем закреплении, вероятно, в среде однодворцев или казачества, где фамилии долго оставались подвижными.