Фамилия Оспавен — редкая и неочевидная с точки зрения происхождения. Её основа и суффикс сразу настораживают: окончание -ен нехарактерно для русских фамилий, которые обычно заканчиваются на -ов, -ев, -ин. Здесь же мы видим суффикс -ен, что указывает на возможное украинское или белорусское происхождение. В этих языках фамилии на -ен (как Остапен, Ковален) встречаются чаще, хотя и там форма Оспавен — нетипична.

Корень «осп-» почти наверняка связан с болезнью — оспой. В старину оспа была широко распространённым заболеванием, оставлявшим следы на коже. Прозвище Оспа или Оспавен могли дать человеку, переболевшему оспой и имевшему характерные рябины на лице. Такие прозвища были обычны: Рябой, Щербатый, Оспица. Фамилия Оспавен, скорее всего, образована от прозвища Оспава или Оспав — «тот, кто перенёс оспу». Суффикс -ен в этом случае выполняет функцию притяжательности (чей? — Оспавен), то есть «сын Оспавы» или «человек из семьи Оспава».

Вторая версия, менее вероятная, но возможная: связь с диалектным словом «оспа» в значении «оспариватель, спорщик» или с глаголом «оспаривать». Однако в русских говорах такое значение не зафиксировано, а прозвища от болезней — куда более распространённый источник фамилий.

Географически фамилия Оспавен встречается крайне редко, в основном на юге России и Украины, что подтверждает её южнославянскую или украинскую природу. Носители фамилии могли быть крестьянами или казаками — именно в этих сословиях прозвища по внешним признакам и болезням давались особенно часто.

Сравните с однокоренными фамилиями: Оспин, Оспищев, Оспинов — все они редки и все восходят к той же основе. Оспавен выделяется среди них необычным суффиксом, который делает фамилию почти уникальной в русском ономастиконе.