Фамилия Панжайло — редкая, и её разговорная форма сразу выдаёт нерусское происхождение. В русской традиции фамилии на -айло, -ейло, -уйло встречаются в основном среди украинских и белорусских фамилий, где суффикс -л- (с предшествующей гласной) образует прозвища от глаголов или имён. В данном случае основа Панж- скорее всего восходит к варианту имени Пантелеймон (в просторечии Панько, Паня) или к диалектному глаголу «панжать» — в некоторых говорах это означало «торопливо есть», «чавкать», «хватать». Прозвище Панжайло могли дать человеку с торопливой, жадной манерой еды или, наоборот, с быстрой, суетливой походкой.

Вторая версия, менее вероятная, связывает фамилию с литовскими корнями. В литовском языке есть слово «panžti» — «запутываться», «вязнуть», и фамилия Панжайло могла возникнуть как польско-литовское прозвище человека, живущего в болотистой местности или имеющего путаный характер. Однако окончание -айло типичнее для славянских фамилий, чем для балтийских, где предпочтительны формы на -ис, -ас.

Географически фамилия Панжайло тяготеет к западным регионам бывшей Речи Посполитой: современная Беларусь, Украина, юго-восток Польши. В России она почти не встречается, за исключением единичных случаев переселения. Сословно носители, скорее всего, были крестьянами или мещанами — фамилия не имеет дворянских окончаний (-ский, -цкий) и не попала в родословные книги.

По модели образования фамилия относится к группе прозвищных фамилий на -айло, где суффикс придаёт оттенок деятеля или носителя признака. Аналоги: Ломайло (от «ломать»), Бивайло (от «бить»), Дергайло. В отличие от фамилий на -енко, -ович, такие формы не передавали отчество, а сразу закрепляли личное прозвище за родом. Панжайло — пример того, как бытовое, порой грубоватое прозвище стало наследственной фамилией.