Фамилия Пенухин — редкий случай, когда основа прозвища почти не поддаётся однозначной расшифровке, но сама модель образования говорит о многом. Суффикс -ин указывает на принадлежность: Пенухин — это сын Пенуха, а Пенух — прозвище или неканоническое имя предка. Такие патронимы на -ин типичны для северных и центральных областей России, где фамилии закрепились позже, чем на юге, и часто отталкивались от бытовых, а не церковных имён.

Самая прямая версия ведёт к слову «пена». Пеной в старых говорах называли не только мыльную пену, но и накипь, пенку на молоке, а также слюну или пот у лошади. Прозвище Пенух могли дать человеку с белесой, «пенящейся» внешностью — седоватому, с очень светлой кожей, либо тому, кто постоянно потел или работал с мыльной водой (например, прачка). В этом же ряду — диалектное «пенух» в значении «непоседа, суетливый человек», как от «пениться» в смысле «бурлить, волноваться».

Вторая версия, менее очевидная, связывает Пенуха с глаголом «пенить» в значении «бранить, ругать». В некоторых говорах «пенух» — ворчун, брюзга, человек, который «пеной исходит» от злости. Тогда фамилия отражает не внешность, а характер.

Есть и более прозаичное объяснение: Пенух могло быть вариантом имени Панфил или Пахом в народном произношении. Переход «а» в «е» и усечение — обычное дело в живой речи: Панфил → Пенух, Пахом → Пенух. Однако эта гипотеза слабая, поскольку ни одно из этих имён не даёт устойчивой формы «Пенух» в исторических записях.

Сравнение с однокоренными фамилиями — Пенкин, Пенов, Пеняев — показывает, что Пенухин стоит особняком: суффикс -ух- придаёт прозвищу пренебрежительный или уменьшительный оттенок (ср. Ванюха, Петух). Это могло быть дворовое прозвище, а не полное имя. Географически фамилия встречается в основном в Вологодской, Архангельской и Кировской областях, что подтверждает северное происхождение с характерным суффиксом -ин.

О сословной принадлежности Пенухиных данных нет, но по модели образования фамилия могла возникнуть у крестьян или посадских людей не позднее XVII–XVIII веков. В ревизских сказках и метрических книгах она не частотна, что говорит о локальном бытовании.