Фамилия Пикадили — редкий случай в русском ономастиконе, и её происхождение почти наверняка не связано с русскими корнями. В отличие от подавляющего большинства русских фамилий, образованных от прозвищ, ремёсел или имён с помощью суффиксов -ов, -ев, -ин, -ский, фамилия Пикадили не имеет в русском языке ни понятной основы, ни характерного окончания. Это сразу указывает на её иноязычное, вероятнее всего, западноевропейское происхождение.

Наиболее очевидная и правдоподобная версия связывает фамилию с лондонской площадью Пикадилли (Piccadilly). Однако фамилия могла возникнуть не от названия места напрямую, а от прозвища, данного человеку. В английском языке слово «piccadill» (или «pickadil») в XVI–XVII веках означало воротник с широкими кружевными краями или отделку на одежде. Торговца такими воротниками или портного, который их шил, могли прозвать «Пикадили». Со временем это прозвище превратилось в фамилию, а позже — и в название района, где такой торговец жил.

Вторая, менее вероятная версия — топонимическая. Фамилию мог получить человек, переехавший в Россию из местности с таким названием (например, с улицы или из города). Однако для русского уха фамилия звучит как застывшая форма множественного числа (по аналогии с «Куприянили» или «Куцапили»), что могло привести к её русификации на письме: окончание «-или» вместо английского «-y» или «-i». Встречаются варианты написания: Пикадилли, Пиккадили.

Социальный контекст подсказывает, что носители фамилии Пикадили в России — это, скорее всего, потомки иностранцев (англичан, шотландцев или голландцев), которые оказались в стране в XVIII–XIX веках. В те времена в Россию приезжали мастера, купцы, врачи и военные специалисты. Фамилия могла закрепиться за обрусевшей ветвью рода, где исходное звучание адаптировали под русскую фонетику. Известных исторических деятелей с этой фамилией в российских архивах не зафиксировано, что подтверждает её крайнюю редкость и узкое семейное бытование.