Фамилия Подофей — редкая, и её происхождение неочевидно. В отличие от большинства русских фамилий на -ов или -ин, здесь мы видим окончание, типичное для греческих или церковных имён. Скорее всего, в основе лежит имя Подофей — вариант канонического имени Пудофей или Пуд, которое носил один из апостолов от семидесяти. В просторечии такие имена нередко видоизменялись: «Пуд» мог превратиться в «Подофей» под влиянием более привычных имён вроде Тимофей или Матфей. Фамилия, таким образом, образована напрямую от полной формы имени без типичного русского суффикса, что указывает на её позднее происхождение или на то, что носитель был выходцем из духовного сословия — именно в этой среде чаще всего оставляли фамилии в форме календарного имени.

Есть и другая, менее вероятная, версия: от прозвища «Подофей» — человека, который «под офенями», то есть помогал коробейникам-офеням. Однако эта гипотеза слабая: офени — замкнутая группа со своим языком, и прозвище скорее бы звучало как «Подофеня». Греческое имя остаётся главным объяснением.

Географически фамилия встречается единично, преимущественно в центральной России и Поволжье, что совпадает с ареалом бытования редких церковных имён в крестьянской среде. Сословно предки Подофеев, вероятнее всего, были священнослужителями или, реже, государственными крестьянами, получившими фамилию по имени отца.

Сравните с однокоренными, но более распространёнными фамилиями: Пудов, Пудовкин — они образованы от сокращённой формы имени Пуд. Подофей же сохранил полную, почти книжную форму, что и делает его таким узнаваемым и непохожим на соседние фамилии.