Фамилия Подупейко — редкий случай, когда разобрать её по составу почти невозможно без обращения к живой речи. На первый взгляд в ней угадывается корень «дуп» (от «дупло» или «дупля»), но это, скорее всего, ложный след. В действительности перед нами яркий пример украинской или белорусской фамилии, образованной от прозвища, которое звучало как Подупей или Подупейка.

Ключ к пониманию — суффикс «-ейко», типичный для западнорусских и малороссийских земель. Он выполняет две функции: уменьшительно-ласкательную (как в фамилиях Дорофейко, Андрейко) и, что важнее, указывает на происхождение от личного имени или прозвища, оканчивающегося на -ей. В данном случае основа «Подуп-» скорее всего восходит к глагольной форме «подуп(а)ть» или «подупнути» — в южнорусских говорах это означало «подтолкнуть», «поддать», «стукнуть». Так могли прозвать человека резкого, порывистого, который действует быстро и напористо, или же того, кто работал с наковальней, молотом — кузнеца, бондаря.

Менее вероятна, но не исключена версия, связывающая фамилию с диалектным «дупей» — так в некоторых районах называли дупло или пустотелый предмет. Тогда Подупейко — человек, живший у дупла, либо тот, кто делал долблёную утварь (корыта, ульи). Однако в этом случае логичнее было бы ожидать фамилию Дупейко или Подуплов, а не с таким активным глагольным суффиксом.

Географически фамилия тяготеет к западу: её носители встречаются в Гомельской и Брестской областях Беларуси, а также в Черниговской и Сумской областях Украины. Это зона, где украинский и белорусский языки переплетаются, а фамилии на «-ейко» — одна из самых характерных примет. В российских переписях Подупейко — редкость, что подтверждает её локальное, почти местечковое происхождение.

Сословный состав предков определить сложно: такие фамилии носили и крестьяне, и мещане. Прозвище Подупей не несло ни дворянского, ни боярского оттенка — оно бытовое, трудовое. Единственное, что можно сказать уверенно: первый носитель фамилии получил её не по отцу (как Иванов или Петров), а по собственной характеристике — по поступку или ремеслу, что делает Подупейко типичной «прозвищной» фамилией, где слово застыло в той форме, в какой его произносили соседи.