Фамилия Похухоль — редчайший случай в русской ономастике. Её основа, «хухоль», напрямую отсылает к древнерусскому названию выхухоли — «хухуля» или «хохуля». Выхухоль — зверёк ценный, но внешне неказистый, с длинным носом и скользким хвостом. Прозвище Хухоль или Хохуля на Руси давали человеку неопрятному, неряшливому, либо тому, кто внешностью или повадками напоминал этого зверька. Приставка «по-» в фамилии — не суффикс, а часть прозвища или усечённая форма глагольной основы. Скорее всего, перед нами прозвище-глагол: «Похухоль» могло означать «тот, кто похож на хухоля», или, что вероятнее, «похухолить» — то есть сделать что-то небрежно, наспех, «по-хухольи». Такие прозвища на «по-» встречаются в северных и сибирских говорах, где любили прибавлять приставку для усиления или указания на подобие.

Морфологически фамилия стоит особняком: она не имеет типичных фамильных суффиксов -ов, -ин, -ский. Это чистое прозвище в именительном падеже, которое застыло в качестве фамилии. Подобные «голые» прозвищные фамилии (Кузьма, Сорока, Шуба) характерны для украинской и белорусской традиции, но в русской среде встречаются реже, чаще у крестьян, которых записывали «как слышали». Возможно, предок носителя фамилии был выходцем из западнорусских земель или из старообрядческой среды, где такие формы держались дольше.

Слово «хохуля» в диалектах имело и переносное значение: так могли назвать вялого, медлительного человека или, наоборот, суетливого и непоседливого (выхухоль очень подвижна). Вторая версия, менее правдоподобная, связывает фамилию с диалектным «хухоль» — «смесь, мешанина» или «нечто рыхлое, взбитое». Тогда прозвище Похухоль мог получить человек, который «перемешивал» дела, путал всё на свете. Однако прямая связь с названием животного остаётся самой надёжной гипотезой — её поддерживают и данные словаря русских народных говоров, где «хухоль» фиксируется как вариант слова «выхухоль».

Фамилия не имеет отношения к украинскому слову «похухоль» (чепуха, ерунда) — это случайное созвучие: в украинском языке «хухоль» означает «смесь, вздор», но русская фамилия образовалась независимо, от своего зоонима. Встречаемость фамилии крайне низкая — единичные случаи в центральной России и на Урале. В переписных книгах XVII века подобных прозвищ не зафиксировано, что указывает на позднее оформление фамилии, скорее всего, в XVIII–XIX веках, когда крестьянам массово давали фамилии по прозвищам.