Фамилия Попайлиди — почти наверняка греческого происхождения, и её разбор стоит начать с суффикса. Окончание -иди (в русской передаче часто -иди или -ди) — характерный признак греческих фамилий, особенно выходцев из Малой Азии, Понта и Причерноморья. Этот суффикс, восходящий к древнегреческому патронимическому -ίδης, означает «сын» или «потомок». То есть Попайлиди — это «сын Попая» или «из рода Попая».

Основа фамилии — Попай. Здесь возможны два пути. Первый: греческое имя или прозвище Παπάς (Papas) — «поп», «священник». В греческом языке оно часто переходило в фамилии вроде Пападопулос (сын попа). Но форма Попай могла возникнуть как русифицированное или упрощённое произношение греческого Παπάς с типичным для южнославянских и русских говоров окончанием -ай (сравните: Минай, Мамай). Второй вариант: Попай — это тюркское или кавказское личное имя. В османском и крымскотатарском именослове встречается имя Papay, которое могло означать что-то вроде «бородатый» или быть связанным с почитаемым старцем. Учитывая греческий суффикс, первый вариант — отсылка к духовному сану — выглядит логичнее: предок носителя фамилии был либо священником, либо происходил из семьи, где это занятие было наследственным.

Географически фамилия Попайлиди тяготеет к регионам, где жили греки, переселившиеся в Российскую империю в XVIII–XIX веках: Крым, Приазовье (Мариуполь), Новороссия, а также Закавказье. Встречается она и в современной Греции, но в России и на Украине её носители — потомки тех самых понтийских или анатолийских греков, бежавших от османского владычества. Фамилия не слишком распространена, что делает её хорошим маркером конкретной этнической группы.

Написание Попайлиди — результат адаптации греческой фамилии к русской орфографии. В греческом оригинале она могла выглядеть как Παπαΐδης (Papáïdis) или Παπαγίδης, но через устную передачу и запись в метрических книгах потеряла второе «а» и приобрела привычное русскому уху звучание. Иногда встречаются варианты Попаилиди или Папайлиди — это уже вопрос местных диалектов и акцента писаря.

В сословном отношении предки Попайлиди почти наверняка были либо священнослужителями, либо торговцами и ремесленниками в греческих общинах. Дворянства среди них не зафиксировано — греческие фамилии на -иди в массе своей принадлежали к городскому или сельскому простонародью, хотя отдельные семьи могли добиться почётного гражданства.