Фамилия Попендрасовский — редкая и на первый взгляд загадочная, но её устройство довольно прозрачно, если разобрать слово по частям. В основе лежит прозвище или неканоническое имя Попендрас. Оно, в свою очередь, сложное: первая часть — «поп» (священник), вторая — «ендрас» или «андрос», что восходит к греческому имени Андрей (мужественный). Таким образом, Попендрас — это, скорее всего, составное имя-оберег или шутливое прозвище вроде «поп-Андрей» или «попов Андрей». В народной среде такие сращения встречались: например, Попадя, Попко, Попов сын.

Суффикс «-овский» указывает на типичную польскую или западнорусскую (белорусскую, украинскую) модель образования фамилий. В русской традиции чаще встречается просто Попов или Попендрасов, а окончание «-ский» — признак шляхетского или панцирного боярского прошлого, либо позднего канцелярского оформления фамилии по образцу дворянских. Попендрасовский мог принадлежать потомку человека, которого звали Попендрас, но с течением времени фамилия получила «дворянский» суффикс, чтобы звучать более престижно.

Географически фамилия тяготеет к западным губерниям Российской империи — Волынской, Подольской, Минской или Гродненской, где было сильно польское влияние и где священников (попов) часто называли по имени с прибавлением прозвища. Встречается она и сегодня крайне редко: по открытым данным, носителей не более нескольких десятков, и почти все они живут в России и на Украине.

Есть и альтернативная версия, менее вероятная: что «Попендрас» — это искажённое греческое «поп-Андрос» (священник Андрей), принесённое семинаристами или выходцами из южнославянских земель. Но в таком случае фамилия звучала бы как Попандропулос или Попович, а не с польским «-ский». Поэтому более убедительно считать Попендрасовский местной, западнорусской фамилией, возникшей из бытового прозвища, которое со временем обрело книжную огласовку.