Фамилия Попопюздов — редчайший случай в русской ономастике, и её происхождение вызывает удивление даже у специалистов. С точки зрения словообразовательной модели, перед нами типичная «патронимическая» фамилия на -ов, образованная от прозвища или неканонического имени. Однако корень здесь составной: «Попо-» и «-пюзд-». Первая часть, «попо», скорее всего, восходит к слову «поп» — священник, но в русских говорах это могло быть и прозвище полного, важного человека, или же элемент детской речи (как в слове «попа»). Вторая часть, «пюзд», — диалектное или архаичное слово. В некоторых южнорусских и украинских говорах «пюздро» означало что-то раздутое, толстое, неповоротливое, либо относилось к носу или лицу (ср. «пялиться»). Таким образом, прозвище Попопюзд могло означать человека с большим, выпуклым носом или щеками, при этом имевшего отношение к церкви или просто носившего имя Поп (прозвище сына попа).

Версия о том, что фамилия происходит от украинского или белорусского слова «пюзь» (кулак) или «пюзити» (бить), менее вероятна: сочетание «попо-» с таким корнем дало бы странную смысловую конструкцию вроде «бьющий попа» — это возможно как прозвище, но крайне редко. Более правдоподобно, что фамилия возникла в среде духовенства или крестьян, где прозвища давались по внешности. Суффикс -ов указывает на принадлежность: Попопюздов — сын Попопюзда.

Географически фамилия почти не встречается в современных базах данных и переписях. Это указывает либо на её угасание, либо на то, что она существовала в очень узком ареале — например, в одной деревне или у одной семьи, где прозвище закрепилось как фамилия. В отличие от массовых фамилий вроде Попов, Попопюздов — уникальный случай, когда два корня слились в одно прозвище, скорее всего, с шутливым или ироничным оттенком. Никаких «известных носителей» в истории не зафиксировано, что подтверждает её локальный и, вероятно, недолгий срок бытования в письменных источниках.