Фамилия Рустамходжаев — одна из тех, где восточное имя и титул слились в единую родовую основу. Она образована по русской модели с суффиксом -ев, который в тюрко-татарских фамилиях часто присоединяли к именам, заканчивающимся на согласный или мягкий знак. Но её корни уходят в исламскую антропонимику Средней Азии.

Основа фамилии — составное имя Рустамходжа. Первая часть, Рустам, восходит к имени легендарного иранского богатыря из поэмы Фирдоуси «Шахнаме». В персидском и тюркском мире это имя стало символом силы, мужества и непобедимости. Вторая часть — Ходжа (от персидского «хваджа» — господин, хозяин, наставник). В мусульманской среде так называли купцов, духовных лиц или потомков пророка. Таким образом, Рустамходжа — это «могучий господин» или «богатырь-наставник», имя с двойным весом.

Фамилия Рустамходжаев типична для узбекской, таджикской и, реже, казахской ономастики. В русской среде она появилась в советское время, когда в паспорта вносили русифицированные окончания. Интересно, что суффикс -ев здесь стоит не после твёрдой основы, а после мягкой (из-за конечного «а» в исходном имени), что встречается реже, чем -ов. Если сравнивать с однокоренными, то Рустамов — более простая форма, а Рустамходжаев подчёркивает именно социальный статус предка.

Носители фамилии — потомки человека, которого уважали за силу и знатное происхождение. Скорее всего, предок был либо влиятельным торговцем, либо религиозным деятелем (ишаном, муллой) в одном из городов Ферганской долины или Самарканда. Сегодня фамилия нередка в Узбекистане и Таджикистане, а в России встречается в среде выходцев из этих республик.