Фамилия Сенафонкин звучит необычно, но её механизм прост и прозрачен. В её основе лежит каноническое мужское имя Ксенофонт (от греческого «ксенос» — чужой, гость и «фонэ» — голос, то есть «имеющий чужой голос» или, по другой версии, «гостеприимный»). В русском просторечии имя это часто искажали до форм Сенафон, Сенафонтий, Сенафонт — отсюда и пошла фамильная основа.

Суффикс -кин указывает на типично русскую модель образования от имён, оканчивающихся на -а или -я (в данном случае от разговорного Сенафоня). Буквально Сенафонкин означает «чей?» — сын или потомок человека по имени Сенафоня. Это патронимическая фамилия, то есть образованная от личного имени отца или деда.

Интересно, что полная форма имени Ксенофонт в крестьянской среде была редкостью, а вот его упрощённые варианты встречались. Поэтому Сенафонкин — фамилия не аристократическая, а скорее народная, возникшая в среде, где имя сокращали для удобства произношения. Встречается она преимущественно в центральных и северных областях России, где были распространены такие фонетические замены начального «кс» на «с».

Родственными по корню будут фамилии Ксенофонтов, Сенафонов, Сенафонтьев, но Сенафонкин стоит особняком благодаря уменьшительно-ласкательному суффиксу, который в XIX веке закрепился как фамильный. Предки носителя этой фамилии, скорее всего, были крестьянами или мещанами, а само имя в роду передавалось по наследству, пока не превратилось в постоянное родовое прозвание.