Фамилия Щестеркина, как и большинство русских фамилий на -ин, образована от прозвища или имени предка по мужской линии. Основа здесь — Щестерка, а суффикс -ин указывает на принадлежность: «чей сын?» — Щестеркин, то есть потомок Щестерки. Женская форма Щестеркина — это вариант той же фамилии, закреплённый за женщиной.

Самая очевидная и распространённая версия связывает прозвище с числительным «шесть» или с понятием «шестёрка». В крестьянской среде прозвища по числу детей в семье давали нередко: если в семье было шестеро детей, отца или старшего сына могли называть Шестёрка. Другая, не менее правдоподобная версия — происхождение от слова «шестёрка» в значении «слуга, прислужник, мелкий исполнитель». В старину «шестёркой» называли лакея, сопровождавшего карету, или низшего придворного служителя. Такое прозвище мог получить человек, работавший в услужении, либо, напротив, получивший его в насмешку за угодливость.

Менее вероятно, но возможно, что прозвище дали по ремеслу: «шестерить» в некоторых говорах означало «делать что-то вшестером» или «работать шестёркой» (как вид артели). Однако эта версия слабее — нет устойчивой ремесленной терминологии, завязанной на «шестёрку».

С точки зрения географии, фамилия Щестеркин (и Щестеркина) встречается в основном в центральных и северных областях России, особенно в Вологодской, Костромской и Кировской областях. Это косвенно подтверждает крестьянское происхождение: в этих регионах активно бытовали прозвищные фамилии, образованные от бытовых реалий.

В ономастике подобные фамилии (Двойкин, Тройкин, Пятеркин, Шестеркин) рассматриваются как типичный пример «счётных» прозвищ, которые не всегда отражали реальное количество детей или предметов, а могли быть просто порядковым номером или шутливым именем. Фамилия Щестеркина, таким образом, хранит память либо о многодетной семье, либо о человеке, чья роль в обществе или внешность дали повод для такого прозвища.