Фамилия Шеполухин — редкий пример, где прозвищная основа сохранила следы диалектного слова, почти исчезнувшего из современного языка. В основе лежит слово «шеполуха» или «шеполух» — так в ряде южнорусских и среднерусских говоров называли неопрятного, неряшливого человека, иногда — того, кто ходит в рваной, болтающейся одежде. Связь с глаголом «шепелять» (говорить невнятно) или «шеполдить» (делать кое-как) маловероятна, хотя в народной этимологии их нередко путают.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Шеполухин буквально значило «сын или потомок Шеполухи». Такая модель типична для прозвищ, оканчивающихся на -а/-я, — она закрепилась в северных и центральных областях России, но встречается и на юге. В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые чаще образовывались от мужских имён и профессий, -ин охотно присоединялся к прозвищам с яркой бытовой окраской.

Географически Шеполухины рассеяны, но заметное число носителей фиксируется в Воронежской, Курской и Ростовской областях — то есть в зоне распространения южновеликорусского наречия, где слово «шеполуха» было в ходу. Встречаются также варианты написания Шиполухин — через «и», что отражает акающее произношение (шепалуха → шипалуха), но основной вариант сохранил этимологически исходную «е».

Сословная принадлежность типична для крестьянских фамилий второй половины XIX века: никаких дворянских или купеческих корней у Шеполухиных не прослеживается. Прозвище дали, скорее всего, за внешний вид или манеру одеваться — небрежно, «шеполухою», без злого умысла, а просто как меткую бытовую характеристику. Со временем прозвище перешло в фамилию, и первоначальный смысл стёрся, оставив лишь звуковую оболочку.

В отличие от более частых «опрятных» фамилий вроде Чистякова или Бережного, Шеполухин — пример того, как прозвище по не самой лестной черте закрепилось в роду и перестало что-либо означать, кроме фамильного имени. Никаких известных исторических деятелей с этой фамилией нет, и это нормально: большинство русских фамилий не носили знаменитости, а жили в деревнях и слободах.