Фамилия Шышло — редкий случай, когда прозвище перешло в фамилию почти без изменений, сохранив свою исходную форму. В русской ономастике фамилии на -о чаще всего встречаются на Украине и в Белоруссии, но Шышло может иметь и южнорусские корни. Суффикс -л- в основе указывает на деятеля: так образовывали прозвища по характерному действию или свойству (ср. «зубрило», «горлопан»).

Корень «шыш-» — диалектный вариант слова «шиш». В русских говорах «шиш» имел два основных значения: 1) заострённый предмет, кол, остроконечник; 2) бранное или ироничное прозвище для мелкого беса, чертёнка, а также для пронырливого, нечистого на руку человека. В XVI–XVII веках «шишами» называли разбойников и бродяг, а в некоторых областях — лешего или домового. Таким образом, Шышло — это человек, которого прозвали за острый ум, колючий характер или за связь с нечистой силой (в шутку или всерьёз).

Вероятнее всего, фамилия Шышло образована от прозвища, данного за внешность или поведение. Человек мог быть худым и высоким (как кол), либо обладать неуживчивым нравом. Менее вероятна, но возможна связь с глаголом «шишить» — шептать, нашёптывать, что в некоторых говорах означало «колдовать» или «наговаривать». Тогда Шышло — знахарь или сплетник.

Фамилия не была дворянской или купеческой — скорее всего, её носили крестьяне или посадские люди. Встречается она в основном в западных областях России (Брянская, Смоленская) и на востоке Белоруссии. Изменение «и» на «ы» в корне (Шышло вместо Шишло) — типичное для южнорусских и белорусских говоров явление, где «ы» произносится более твёрдо. В документах XIX века можно найти обе формы, но Шышло — более архаичный вариант, закрепившийся в письменности.

К слову, в польском языке есть фамилия Szyszło, происходящая от szyszka (шишка), но в русском контексте связь с «шишкой» маловероятна: корень «шыш» здесь именно диалектный, а не польский.