Фамилия Сифилисов — редчайший случай в русской ономастике, и её происхождение лежит за пределами привычных моделей, по которым крестьяне или духовенство получали фамилии от имени, ремесла или внешности. Основа здесь — медицинский термин «сифилис», болезнь, получившая своё название в XVI веке от поэмы Джироламо Фракасторо «Syphilis sive morbus gallicus». В русском языке слово закрепилось не позднее XVIII века.

Самая вероятная версия происхождения фамилии — искусственная, семинарская. В духовных училищах и семинариях XVIII–XIX веков была распространена практика давать воспитанникам «говорящие» фамилии на латинский или греческий манер, часто по названиям болезней, добродетелей или ботанических терминов. Так появились Благонравовы, Розовы, Богоявленские, а также Кашлевы, Чахотины и, вероятно, Сифилисовы. Это делалось для того, чтобы отличить ученика от однофамильцев или дать ему «учёную» фамилию, созвучную латыни. Суффикс -ов указывает на стандартную русскую патронимическую модель, но здесь он прикреплён не к имени, а к нарицательному слову.

Менее вероятно, хотя и не исключено, что фамилия могла возникнуть как прозвище — так называли человека, перенёсшего болезнь или лечившего её. Однако в крестьянской среде такие прозвища редко становились фамилиями из-за табуированности темы. Духовное сословие, напротив, относилось к названиям болезней как к отвлечённым категориям и не вкладывало в них бытового смысла.

Фамилия Сифилисов практически не встречается в современных базах данных и исторических документах — это говорит о её крайней редкости и, скорее всего, единичном происхождении. Если она и существовала, то могла быть изменена носителями после революции 1917 года, когда церковные и семинарские фамилии нередко заменяли на более благозвучные. Искать корни этой фамилии стоит в архивах духовных семинарий — именно там, среди списков учащихся, можно обнаружить её единственного реального предка.