Фамилия Сисюлин по своей модели образования — типичная русская фамилия на -ин. Суффикс -ин указывает на принадлежность: Сисюлин буквально означает «сын Сисюли» или «человек из семьи Сисюли». Основа здесь — прозвище или нецерковное имя Сисюля, которое встречается в северных и центральных говорах.

Корень «сис-» в русских диалектах обычно связан с соском, грудью (слово «сиська», «сися»). Прозвище Сисюля могли дать по нескольким причинам. Самая вероятная — так в крестьянском быту называли грудного или капризного ребёнка, который постоянно просит грудь. В переносном смысле прозвище могло закрепиться за изнеженным, избалованным мужчиной или, наоборот, за кормилицей. В некоторых говорах слово «сисюля» имело ироничный оттенок и относилось к человеку с заметной физической особенностью.

Менее распространённая, но возможная версия — связь с глаголом «сисеть» (сипеть, хрипеть) или с диалектным «сисый» (седой, сивый). В этом случае прозвище Сисюля указывало бы на хриплый голос или на цвет волос. Однако эта этимология слабее, поскольку суффикс -юля чаще образует уменьшительно-ласкательные формы от названий частей тела (губа — губаня, нос — носюля).

Сисюлины исторически — это крестьянский или мещанский род. Фамилия редкая, встречается в основном в Вологодской, Архангельской и Костромской областях, что подтверждает её севернорусское происхождение. В дореволюционных метрических книгах Сисюлины фиксировались как государственные крестьяне, реже — как мещане небольших уездных городов. Дворянских линий у этой фамилии нет, что типично для прозвищ, образованных от бытовой лексики.