Фамилия Толстохлебова — женская форма мужской фамилии Толстохлебов, и в её основе лежит прозвище, которое могло звучать как Толстохлеб. Слово состоит из двух корней: «толст-» (в значении «обильный», «богатый», «сытный») и «хлеб». В прямом смысле «толстый хлеб» — это каравай из хорошей, чистой муки, пышный и объёмный. Но прозвище почти наверняка было не кулинарным, а социальным.

В крестьянской среде «толстохлебом» называли зажиточного хозяина, у которого в доме всегда был достаток, хлеб не переводился, а семья не голодала. Это был человек, который мог прокормить себя и домочадцев, имел крепкое хозяйство. Прозвище давали с оттенком уважения или лёгкой зависти — в отличие от «худохлеба» или «сухохлеба», которые жили впроголодь. Так что предок носительницы фамилии был, скорее всего, крестьянином-середняком или даже зажиточным, умелым хозяином.

Словообразовательная модель проста: суффикс -ов (в мужском роде) указывает на принадлежность — «сын Толстохлеба». Фамилия недворянская, типично крестьянская или мещанская, и возникла она, вероятнее всего, в центральных или южных губерниях России, где хлеб был основным мерилом достатка. Встречается она нечасто, что говорит о её локальном происхождении: прозвище было не таким распространённым, как, скажем, «Мясоедов» или «Кулешов». Интересно, что фамилия сохранила архаичную, почти былинную образность: она не про профессию, а про социальный статус, что для русских фамилий редкость.