Фамилия Толстолужинская — редкий случай, когда основа прозвища читается почти буквально. Скорее всего, её дали человеку, жившему у «толстой лужи» — большого, возможно, непересыхающего водоёма, который бросался в глаза и служил ориентиром на местности. В русских говорах слово «толстый» помимо прямого значения имело оттенок «большой, полноводный, обильный», так что «Толстая Лужа» — это не обязательно грязная вода, а скорее заметный природный объект.

Модель образования — через суффикс -ск- и окончание -ая, что типично для фамилий, возникших от названий урочищ или сёл. Если человек получил прозвище Толстолужа, то его потомки, переехав в другое место, могли стать Толстолужинскими — по принципу «откуда родом». В пользу этой версии говорит и то, что на картах встречаются топонимы вроде Толстая Лужа или Толстолужье, особенно в западных и центральных областях России, где фамилии на -ский(-ой) были распространены среди мещан и духовенства.

Словообразовательный разбор прост: корень сложный — «толст-» + «-луж-», соединительная гласная «-о-», суффикс «-ин-» (притяжательный, указывающий на принадлежность к местности), затем фамильный суффикс «-ск-» и окончание. Вариант с «-ин-» перед «-ск-» встречается реже, чем просто «Толстолужский», что делает фамилию ещё более конкретной — она могла закрепиться за одной семьёй из конкретного села.

Сословно носители такой фамилии, скорее всего, не принадлежали к дворянству (там больше «гнездовых» фамилий на -ов/-ев). Судя по структуре, это фамилия крестьянская или однодворческая, возникшая в среде, где человека называли по месту жительства или характерному признаку его усадьбы. Встречается она крайне редко, преимущественно в центральной России и на юге, что косвенно подтверждает её связь с конкретной местностью, а не с распространённым ремеслом или именем.