Фамилия Тпрутейкин — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, можно восстановить почти буквально: это «Тпрутя» или «Тпрутка», то есть человек, который часто покрикивал на лошадей «тпру!». В русской деревне возница, особенно если он работал с упряжными лошадьми — извозчик, ямщик, пахарь, — постоянно использовал междометия «но!» и «тпру!». Первое понукало лошадь вперёд, второе — останавливало. Прозвище Тпрута (или Тпрутка) могли дать тому, кто слишком громко, часто или характерно осаживал лошадей, либо просто вознице, чья речь была полна этих команд.

Словообразовательная модель здесь прозрачная: основа «тпрут(я)» + суффикс -ейк- и фамильный суффикс -ин. Суффикс -ейк- в русских фамилиях встречается нечасто и обычно указывает на уменьшительно-пренебрежительную или просторечную форму имени или прозвища (сравните: Митька — Митрейкин, Ванька — Ванейкин). То есть Тпрутейкин — буквально «сын Тпрутейки», а Тпрутейка — это более разговорный вариант от Тпрути.

Географически фамилия, скорее всего, закрепилась в регионах с развитым гужевым транспортом — центральные губернии России, Поволжье, возможно, северные области, где ямская гоньба была основным способом передвижения. В современных телефонных справочниках и базах данных фамилия Тпрутейкин встречается единично, что подтверждает её редкое, локальное происхождение. В отличие от массовых фамилий от профессий (Кузнецов, Мельников), эта образована не от названия ремесла, а от речевой привычки — яркой и запоминающейся детали поведения.

Версия о происхождении от тюркского или финно-угорского корня маловероятна: слово «тпру» — общеславянское междометие, и попытки возвести его к иноязычному источнику не находят подтверждения в ономастике. Фамилия остаётся одним из немногих примеров, когда в основе лежит не имя, не профессия и не географическое название, а звуковой жест — команда, вплетённая в повседневную жизнь крестьянина.