Фамилия Тпрутрусенко — редкий случай, когда в основе лежит не имя, не профессия и не географическое название, а звукоподражание. Корень «тпру» — это междометие, которым в русском языке останавливают лошадь. Второй элемент «тру» может быть вариацией того же окрика или частью составного междометия «тпру-тру», которое возница выкрикивал, натягивая вожжи. Таким образом, прозвище Тпрутрус, от которого пошла фамилия, скорее всего, получил человек, чья речь или манера поведения ассоциировались с лошадиным цоканьем, либо тот, кто постоянно покрикивал на лошадей — конюх, извозчик, ямщик.

Суффикс «-енко» указывает на украинское или южнорусское происхождение и означает «сын» или «потомок». В белорусской и украинской традиции фамилии на «-енко» массово закрепились в XVI–XVII веках, прежде всего среди казачества и крестьянства. То есть Тпрутрусенко — буквально «сын Тпрутруса», потомок человека с таким прозвищем.

Словообразовательная модель необычна: в русских фамилиях редко встречаются основы, состоящие из чистого междометия без добавления глагольного корня. Сравнить можно с фамилией Тпрунов (от того же «тпру») или с редкой фамилией Апчхи (от чихания), но Тпрутрусенко уникальна своей двойной звукоподражательной конструкцией. Встречаемость фамилии крайне низкая: она почти не фиксируется в базах данных переписей, что говорит либо о её локальном бытовании в одном селе или хуторе, либо о случайном происхождении — например, прозвище могли дать в шутку одному человеку, а его дети уже получили фамилию по отцу.

Географически фамилия, скорее всего, привязана к территории современной Украины или юга России (Белгородская, Воронежская, Ростовская области), где была распространена модель на «-енко» и где лошадь оставалась главным транспортным средством до XX века. Других версий происхождения — от тюркских или финно-угорских корней — нет, так как «тпру» является исконно славянским звукоподражанием (в польском, например, «prr» — то же самое).