Фамилия Цмолюшенко — один из тех случаев, когда бросается в глаза необычное звучание. В основе лежит корень, который встречается в украинских, белорусских и польских говорах: «цмоль» или «цмок». В белорусском и украинском языках «цмок» — это дракон, змей, иногда нечистая сила, а «цмоль» может быть диалектным вариантом того же слова или обозначать насекомое-вредителя (моль). Прозвище Цмоль или Цмолюх могли дать человеку с неспокойным, «кусачим» характером либо тому, кто, по народным поверьям, был похож на сказочное существо — сутулого, нелюдимого или вспыльчивого.

Суффикс «-енко» — типичный для украинских фамилий, он означает «маленький», «сын» или «потомок». Таким образом, Цмолюшенко — это «сын Цмолюха» или «потомок того, кого звали Цмолюх». Форма на «-юшенко» (а не на «-енко» напрямую) указывает на то, что прозвище-основа было с уменьшительным или ласкательным оттенком: Цмолюх, Цмолюха. Такие модели распространены в центральной и западной Украине, а также на юге Беларуси.

Географически фамилия редкая, с высокой концентрацией в Гомельской области Беларуси и прилегающих районах Украины — Черниговщине, Сумщине. Встречаемость её низкая, что говорит о локальном происхождении: скорее всего, родоначальник был известен в одном селе или волости. В сословном плане носители фамилии, судя по косвенным данным, относились к крестьянам или казакам — суффикс «-енко» в массе своей закрепился именно в этих слоях.

Интересная деталь: если корень восходит к «цмок» (дракон), то фамилия Цмолюшенко оказывается в одном ряду с более известными, но тоже редкими фамилиями Цмок, Цмокалюк. Однако написание через «ль» (Цмолюшенко, а не Цмокушенко) склоняет к версии, что в основе всё же «цмоль» — либо прозвище от насекомого (моль), либо местное искажение слова «цмок». В любом случае, это яркий пример того, как фамилия хранит диалектное слово, которое в современном литературном языке почти исчезло.