Фамилия Замухляйкина — редкий пример того, как прозвище, связанное с неопрятностью или неряшливостью, закрепилось в официальной фамилии. В её основе лежит глагол «замухлять» или «замухляться» — в диалектах (особенно северных и сибирских) это означало «испачкаться, выпачкаться, стать нечистым». Прозвище Замухляйка давали человеку, который ходил в грязной одежде, не следил за собой или, в переносном смысле, был нечист на руку.

Модель образования типична для русских фамилий: суффикс -ин указывает на принадлежность («чей?» — Замухляйкин, то есть сын или потомок Замухляйки). Женская форма Замухляйкина закрепилась в документах как вариант от мужской основы. Суффикс -к- в прозвище уменьшительно-пренебрежительный: не просто «замухляй», а «замухляйка» — с оттенком насмешки или жалости.

По географии фамилия тяготеет к Вологодской, Архангельской и Кировской областям — регионам, где говор сохранил слово «замухляться». Встречается она и в Сибири, куда переселенцы принесли прозвище. В дореволюционных переписях носители чаще всего числились государственными крестьянами или мещанами — фамилия недворянская, без «-ский» или «-ов» от знатного рода.

У фамилии есть вариант с другим суффиксом — Замухляев, но он встречается реже. Замухляйкина — более редкая форма, что делает её интересной для генеалогического поиска: если фамилия не была распространена широко, то ветви одного рода могут быть прослежены по узкому кругу документов. Слово «замухляй» в современном языке почти исчезло, но в говорах ещё живо — например, в архангельских деревнях «замухляй» могли назвать и нерадивого работника, и просто чумазого ребёнка.