Фамилия Запотылько — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, почти не нуждается в расшифровке. Её разобрал бы любой носитель украинских говоров: «за потылицей» — то есть за затылком. Носителя такой фамилии, скорее всего, прозвали Запотыльком за манеру ходить или сидеть, запрокинув голову, либо за то, что он постоянно оглядывался назад. В украинском языке слово «потылиця» означает затылок, а «запотыльок» — часть спины у шеи, загривок.

Фамилия образована по типичной для украинского запада и юга модели: основа «запотыльк-» + суффикс принадлежности «-о». Такие фамилии на «-ко» (Запотылько, Ковалько, Шевченко) в украинской ономастике называются «патронимами на -ко» и указывали на потомка человека с данным прозвищем. В данном случае перед нами не патроним, а прямое прозвище, застывшее в форме фамилии.

Ареал фамилии сегодня — преимущественно восточная Украина, особенно Харьковская и Полтавская области, а также южные регионы России, куда шли переселенцы. Встречается и в Беларуси, но реже. В польском языке есть похожая фамилия Zapotylko, что подтверждает её западнорусское (украинско-белорусское) происхождение.

С точки зрения словообразования интересен суффикс «-к-», который в украинских фамилиях часто присоединяется не к имени, а к целому наречному обороту. Аналогов немного: Запорожец (от «за порогом»), Заболоцький (от «за болотом»), но Запотылько — почти единственная фамилия, где этот оборот описывает часть тела. Споров о происхождении нет: все версии сходятся на затылке. Версия о связи с профессией (например, палачом, бьющим по затылку) — натяжка, не подтверждённая ни словарями, ни историческими записями.

Каких-либо известных исторических деятелей с фамилией Запотылько в энциклопедиях нет. Это фамилия крестьянская, мещанская, из тех, что не попали в дворянские родословные книги, но сохранились в ревизских сказках и метриках. Поэтому её носитель может считать, что его предок получил прозвище не за заслуги, а за привычку — что, впрочем, делает фамилию живой и узнаваемой.