Фамилия Домусчи — редкий случай в русском ономастиконе, и её происхождение стоит искать не в славянских корнях, а в итальянском языке. Основа фамилии — итальянское слово domus (дом) или его производные, например, domuscia (уменьшительное от «дом»). В Италии фамилия Домусчи (Domusci) встречается в Тоскане и Лацио, где могла означать «домовладелец», «хозяин дома» или «живущий в большом доме». Однако в русском контексте фамилия явно не исконная — она пришла вместе с переселенцами из Италии, вероятно, в XIX веке.

Как она попала в Россию? Чаще всего такие фамилии завозили итальянские архитекторы, скульпторы, музыканты или ремесленники, работавшие при дворе или в крупных имениях. Например, строители петербургских дворцов, мастера-лепщики или оперные певцы. Фамилия Домусчи могла закрепиться за потомками одного из таких специалистов, который осел в России. В пользу этого говорит и окончание на -и, нетипичное для русских фамилий, но характерное для итальянских (сравните: Мацци, Бьянки, Росси).

В русской среде фамилия не получила широкого распространения. В дореволюционных метрических книгах и адрес-календарях она встречается эпизодически, преимущественно в столичных городах — Москве и Петербурге, а также в южных губерниях, где были итальянские колонии (Одесса, Крым). После революции часть носителей могла эмигрировать, другие обрусели, и фамилия сохранилась у единичных семей.

Других версий — от тюркского или греческого корня — нет: ни по звучанию, ни по словообразовательной модели они не проходят. Фамилия Домусчи — редкий пример прямого заимствования в русскую фамильную систему, без переделки на славянский лад (как, скажем, Домусчиев или Домусчихин). Она осталась в исходной итальянской форме, что делает её своеобразным маркером миграционных связей между Италией и Россией в XIX — начале XX века.