Фамилия Двужыльный — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, не столько описывает внешность или занятие, сколько даёт меткую характеристику человеку. Её происхождение прозрачно: от словосочетания «две жилы». В народной речи «двужильным» называли необычайно выносливого, крепкого человека, способного вынести непосильную для других работу, лишения или болезнь. Считалось, что у таких людей будто бы две жилы вместо одной — отсюда и прозвище, которое со временем закрепилось как фамилия.

Модель образования типична для русских фамилий: к основе прилагательного «двужыльн(ый)» добавили суффикс -ый. Это так называемые «адъективные» фамилии (по типу Толстой, Босой), которые не склоняются как притяжательные на -ов/-ин, а сохраняют форму прилагательного. Такая модель чаще встречалась в южнорусских и украинских землях, хотя в целом по России она не была самой массовой. В северных и центральных губерниях предпочтение отдавали фамилиям на -ов, -ев, -ин.

В ономастических справочниках фамилия Двужыльный не числится среди частых и широко распространённых. Скорее всего, она возникла в крестьянской или казачьей среде, где физическая сила и выносливость ценились особенно высоко и служили поводом для прозвища. Прямых параллелей с ремеслом или географическим названием здесь нет, что подтверждает сугубо прозвищный характер основы.

Стоит оговориться: написание через «ы» после «ж» (Двужыльный) — вариант, соответствующий старой орфографии или диалектному произношению. В современном русском языке нормативным считается написание через «и» (Двужильный). Встречаются оба варианта, и они обозначают одну и ту же фамилию, просто зафиксированную в документах в разное время. Сравните с однокоренными, но более редкими фамилиями Двужилов или Двужилов — они образованы по другой, более частотной модели (с суффиксом -ов) и могли принадлежать потомкам того же человека, но в другой ветви рода.