Фамилия Двужильный — редкий случай, когда прозвище напрямую перешло в фамилию, почти не изменив формы. Её основа — прилагательное «двужильный», которое в русских говорах означало человека необычайно сильного, выносливого, способного выдержать работу за двоих. Буквально: «имеющий двойную жилу» — в народной анатомии считалось, что у особо крепких людей жилы и сухожилия удвоены, оттого они не знают усталости. Такое прозвище давали либо физически могучему крестьянину, либо трудоголику, который тащил на себе хозяйство.

Словообразовательная модель проста: суффикс -н- превратил сочетание «две жилы» в прилагательное, а оно без дополнительных фамильных суффиксов (-ов, -ин, -ский) закрепилось как фамилия. Это типично для поздних русских фамилий, возникших из прозвищ-прилагательных в XIX веке, особенно в среде однодворцев и государственных крестьян. В отличие от дворянских фамилий на -ский, Двужильный — фамилия «прямая», без сословной дистанции: она сразу говорит о качестве человека.

Географически фамилия тяготеет к южнорусским и центральным областям — Курской, Воронежской, Тамбовской губерниям. В этих краях слово «двужильный» было в ходу, а фамилии на -ый/-ий (Белый, Гладкий, Косой) встречаются часто. Встречается также вариант Двужильнов — с наращением суффикса -ов по аналогии с более массовыми фамилиями, но исходная форма Двужильный сохранила прозвищную свежесть.

В ономастических словарях фамилия не упоминается как распространённая, что и понятно: прозвище слишком конкретное, его давали не каждому. Зато носитель такой фамилии может быть уверен: его предок был тем самым человеком, про которого в деревне говорили «жилистый, двужильный — его и лошадь не перетянет».