Фамилия Двужиловы — один из тех случаев, когда прозвище, данное человеку, закрепилось за его потомками в неизменной основе. В её центре — слово «двужильный», то есть «крепкий, сильный, выносливый». В старой русской речи так говорили о человеке, который мог работать за двоих, не знал усталости и брался за самую тяжёлую работу. Понятно, что основатель рода Двужиловых, скорее всего, занимался физическим трудом — пахал, строил, валил лес — и выделялся среди односельчан недюжинной силой и трудолюбием.

Но у прозвища есть и другой оттенок. Слово «жила» в народе имело не только анатомическое значение: жилой называли скупого, прижимистого человека или, наоборот, упрямца и спорщика. В некоторых говорах бытовал глагол «жилять» — «жалить, язвить, колоть». Поэтому не исключено, что Двужилым могли прозвать человека с колким языком или неуступчивым характером. Впрочем, первая версия — о выносливости и силе — выглядит убедительнее: прозвища, связанные с физическими качествами, в крестьянской среде давали чаще.

Фамилия образована по стандартной модели: к основе «Двужил» добавился суффикс -ов, указывающий на принадлежность («чей?» — «Двужилов сын»). Такая модель в XVI–XVII веках стала господствующей в центральной России. Географически фамилия встречается в основном в Поволжье и на Урале — регионах, где был распространён тяжёлый промысловый и земледельческий труд, а значит, и прозвища, подчёркивавшие физическую силу.

О точном времени возникновения фамилии говорить сложно: письменные источники по ней немногочисленны. Но сама словообразовательная схема и семантика основы позволяют уверенно отнести Двужиловых к числу «говорящих» русских фамилий, которые без словаря дают понять, каким видели своего предка окружающие.