Фамилия Эсгендеров — редкий случай в русском ономастиконе, и её происхождение уходит корнями не в славянскую, а в тюркскую среду. Основа фамилии — мужское имя Эсгендер, которое представляет собой один из диалектных вариантов имени Искандер. Искандер — это тюркская и персидская форма древнегреческого имени Александр, означающего «защитник людей». В тюркских языках, особенно у татар, башкир, ногайцев и народов Кавказа, имя Искандер было широко распространено, а в разговорной речи оно нередко упрощалось до Эсгендер, Эскендер или Эскандер.

Фамилия образована по классической русской патронимической модели: к основе Эсгендер добавили суффикс -ов, который указывает на принадлежность («сын Эсгендера»). Такая модель типична для русских фамилий, но в данном случае она наложилась на тюркское имя. Это говорит о том, что предок носителя фамилии, скорее всего, был крещён или жил в русскоязычной среде, где его имя адаптировали под местные стандарты документооборота. Встречаются и варианты написания — Эскендеров, Искандеров, — но форма с буквой «с» в начале (Эсгендеров) фиксирует именно устное, «стяжённое» произношение.

Географически фамилия тяготеет к регионам с тюркским населением: Поволжье (Татарстан, Башкортостан), Северный Кавказ (особенно Дагестан, где имя Искандер/Эскендер популярно у кумыков и лезгин), а также к Средней Азии. Встречается она и у астраханских татар. Социальный статус первых носителей мог быть разным: от крестьян и ремесленников до служилых людей, — так как имя Александр/Искандер было почитаемо не только в христианстве, но и в исламе (через легенды об Александре Македонском, которого в мусульманской традиции называли Зуль-Карнайн). Поэтому фамилия не несёт строгой сословной окраски.

Любопытная деталь: в русских документах XIX века фамилию могли записывать как Эсгендеровъ, и при переписи иногда путали с фамилией Эссендеров, которая встречается у обрусевших немцев. Но корень у них разный: у немцев — от фамилии Эссен (город или еда), у Эсгендеровых — от имени. Если сравнивать с однокоренными, то фамилия Эсгендеров стоит в одном ряду с Искандеровым и Скандеровым — все они восходят к одному первоисточнику, но в разных фонетических обличьях.