Фамилия Исимовы образована от мужского имени Исим, которое представляет собой диалектную или фонетическую форму тюркского имени Ишим. В основе лежит тюркское слово «иш» — «работа, дело, занятие», а суффикс «-им» придает значение «мой труд», «мой спутник» или «мой товарищ». В татарской и башкирской среде имя Ишим (варианты — Ишбай, Ишмурат) было распространено как пожелание удачи в делах или как прозвище надёжного человека. Фамилия Исимовы закрепилась на русской почве через суффикс -ов, характерный для русских фамилий тюркского происхождения: так имя Исим превратилось в «Исимов» (чей? — сын Исима), а затем в множественную форму «Исимовы», обозначающую род.

Географически фамилия тяготеет к Волго-Уральскому региону, где веками соседствовали тюркские и славянские народы. Встречается среди татар, башкир, а также потомков крещёных татар (кряшенов), у которых фамилии на -ов нередки. В документах XVIII–XIX веков носители фамилии фиксировались в Оренбургской, Казанской и Уфимской губерниях — в среде служилых татар, ясачных крестьян и казаков. Менее вероятна, но возможна версия происхождения от женского имени Исима (греческого корня, от «Исида»), но она не находит подтверждения в массовых записях: подавляющее большинство Исимовых — потомки мужчин с тюркским именем Исим.

В отличие от более привычных татарских фамилий вроде Ишмуратовых или Ишмаковых, у Исимовых суффикс -им в основе реже встречается, что делает фамилию менее типовой. Носители фамилии — это, скорее всего, потомки людей, которых в общине ценили за трудолюбие и верность: имя-прозвище Исим могло закрепиться за мастеровым, пахарем или мелким торговцем. Сословно Исимовы не принадлежали к дворянству — это крестьянская или мещанская фамилия, что подтверждается отсутствием в родословных книгах. Сегодня фамилия редкая, не входит в число распространённых, но сохраняет чёткую этническую привязку к татаро-башкирской среде.