Фамилия Исопел — редкая, и её происхождение неочевидно на первый взгляд. В ней нет привычного русского суффикса -ов, -ин или -ский, что сразу указывает на нерусскую или искусственную основу. Скорее всего, перед нами фамилия, образованная от прозвища или имени, которое в русской среде подверглось переосмыслению.

Самая вероятная версия связывает Исопел с греческим словом «исоп» (ύσσωπος) — так называли растение иссоп, известное с библейских времен. В православной традиции иссоп упоминается как символ очищения. Фамилия могла возникнуть в среде духовенства или выходцев из южнославянских земель, где греческое влияние было сильным. Прозвище Исоп или Исопел могли дать человеку, который использовал эту траву как лекарство, или же в переносном смысле — за чистоплотность или строгий нрав. Суффикс -ел в таком случае мог быть адаптацией греческого окончания или простонародным вариантом.

Менее убедительна, но возможна версия, что Исопел — это искаженная форма фамилии Исапян или Исопьян, особенно если предки были из армянской среды. В армянском языке суффикс -ян указывает на принадлежность, а основа могла восходить к личному имени или топониму. Однако в таком случае фамилия должна была бы сохранить более узнаваемое армянское звучание, что делает эту гипотезу слабой.

Поскольку фамилия не имеет типичных русских формантов, её носители, вероятно, происходят из южных регионов Российской империи — например, из Новороссии, Крыма или Кубани, где смешивались греческие, украинские и русские традиции. Встречаемость фамилии крайне низкая, что говорит о её локальном характере и возможном единичном происхождении от одного прозвища.