Фамилия Иссерлис — одна из тех, что сразу выдают ареал своего происхождения. Её основа — еврейское мужское имя Иссер, которое, в свою очередь, является сокращённым вариантом имени Израэль (в ашкеназском произношении — Йисроэл). Значение имени восходит к библейскому сюжету: его переводят как «борющийся с Богом» (отсылка к борьбе Иакова с ангелом) либо, по другой версии, как «будет властвовать Бог».

Ключевая деталь, по которой фамилию легко опознать, — суффикс -лис. Он не типичен ни для русских, ни для польских фамилий, зато характерен для литовского и латышского языков: в Литве и Латвии так оформляли фамилии еврейского населения в XIX веке. По сути, суффикс -лис выполнял ту же роль, что и русское -ов или польское -ский: он превращал имя в фамилию, закрепляя её за родом. Таким образом, носитель фамилии Иссерлис — это «потомок Иссера», а сама фамилия сформировалась на территории бывшего Великого княжества Литовского, в зоне литовского или латышского языкового влияния.

Сам корень Иссер — не редкость в еврейской ономастике. От него образованы и другие фамилии, например Иссерман, Иссерович, Иссерсон. Но именно вариант с -лис географически привязан к северо-западным регионам бывшей черты оседлости. Если предки носили фамилию Иссерлис, они, скорее всего, жили в Литве, Латвии или в смежных с ними губерниях Российской империи (Ковенской, Виленской, Курляндской).

Что касается сословной принадлежности — здесь нет однозначных данных. Фамилии на -лис встречались и у раввинов, и у ремесленников, и у торговцев. Сама форма фамилии не указывает на привилегированное положение, но и не говорит о низком статусе. Она просто фиксирует, что фамилия была дана или записана в литовско-латышской языковой среде, где действовали свои правила оформления еврейских фамилий после 1804 года, когда в Российской империи ввели обязательную паспортизацию еврейского населения.