Фамилия Истюжанин — редкая и с яркой географической привязкой. Её основа, скорее всего, не имя и не профессия, а прозвище, указывающее на выходца с определённой территории, и в этом её главная особенность.

Корень «истюж-» почти наверняка связан с гидронимом Истюга. Так называется река в бассейне Камы, протекающая по территории современной Кировской области и Удмуртии. Слово «истюга» в местных говорах могло означать «речка с быстрым течением» или «омут». Жителя по берегам Истюги называли «истюжа́нин» — точно так же, как москвича называют москвичом, а волжанина — волжанином. Человек, переехавший в другое село или город, получал прозвище по месту прежнего жительства: «Истюжанин» — то есть «тот, кто с Истюги». Позже это прозвище закрепилось как фамилия.

Модель образования нетипична для русских фамилий. Суффикс -анин (-янин) характерен для названий жителей местности: рижанин, пермяк, но в фамилиях он встречается редко. Обычно фамилии образуются через -ов/-ев или -ин (Истюгин, Истюгов), но форма на -анин сохранила архаичный, почти топонимический отпечаток. Это указывает на то, что фамилия могла сложиться в северных или вятских землях, где долго держались старые модели именования по месту жительства.

Вторая версия, менее вероятная, выводит корень от глагола «истюжать» — диалектного слова со значением «мучить, изнурять». В таком случае прозвище Истюжанин мог получить человек с тяжёлым характером или нелёгкой судьбой. Но связь с рекой Истюга выглядит убедительнее: гидронимы редко дают случайные совпадения, а фамилия явно привязана к конкретному региону.

Фамилия остаётся крайне локальной. Основные носители — потомки крестьян и ремесленников из бывшей Вятской губернии. В дворянских родословных она не встречается, что подтверждает её народное, «географическое» происхождение.