Фамилия Истюжанина — женская форма мужской фамилии Истюжанин. В её основе лежит прозвище или именование по местности, и это один из тех редких случаев, когда суффикс сразу указывает на происхождение человека. Суффикс -анин (в женском роде — -анк(а)) в русских фамилиях встречается нечасто и почти всегда означает «житель такой-то местности» или «выходец оттуда». Сравните: Ростов — ростовчанин, Кострома — костромич, но в фамилиях чаще закреплялись формы вроде Полоханин, Литвин, Мордвин. Истюжанин, скорее всего, означает «человек с Истюги» или «с Истюжья».

География подсказывает, что искать корень нужно на русском Севере или северо-востоке. В Вологодской и Кировской областях есть несколько рек с названием Истюга, а также деревни Истюгино и Истюжане. В таком случае фамилия образована не от личного имени, а от топонима: предок носителя был крестьянином или посадским, который перебрался в другое место и получил прозвище по бывшему месту жительства — Истюжанин, то есть «тот, кто с Истюги». Этот тип фамилий характерен для севернорусских земель, где было много переселенцев и где прозвища по рекам и погостам держались дольше, чем в центральных губерниях.

Есть и вторая, менее вероятная версия. В старых псковских и новгородских говорах слово «истюга» могло означать нечто вроде «истома», «усталость» или «нужда» — от глагола «истюжить» (изнурять, мучить). Тогда Истюжанином могли прозвать человека с тяжёлым характером или того, кто часто хворал. Но эта гипотеза слабее: прозвища с суффиксом -анин почти всегда привязывают человека к месту, а не к качеству. Для характеристики человека обычно использовали суффиксы -як, -ун, -ан.

Фамилия Истюжанина — редкая и локальная. Она не попала в дворянские родословные книги и не встречается в массовых списках крестьян Центральной России. Это типичная фамилия-«откуда»: она рассказывает о предке, который когда-то ушёл с берегов маленькой северной речки и унёс с собой её имя.