Фамилия Калгужина — женская форма, мужской вариант — Калгужин. В основе, скорее всего, лежит тюркское личное имя или прозвище Калгужа. Если разбирать состав, то «кал» в тюркских языках может означать «оставаться», а «гужа» (или «кожа») — «господин», «хозяин», «святой». Таким образом, имя Калгужа могло означать «оставшийся господином» или «оставленный святым» — нередко так называли ребенка, родившегося после смерти отца или в трудный период, как бы «оставленного» на попечение высших сил.

Суффикс «-ин» указывает на русскую модель образования фамилий от основ на -а, -я. В данном случае он присоединился к тюркскому имени Калгужа, и фамилия буквально значит «принадлежащий Калгуже» или «из рода Калгужи». Такие фамилии типичны для регионов с сильным татарским, башкирским или казахским влиянием, особенно в Поволжье, Приуралье и Южном Урале.

Мужская форма Калгужин могла появиться у крещёных татар или башкир, перешедших в православие, — при крещении имя часто не меняли, а оформляли по русскому образцу. Встречается фамилия и у казахов, но там она обычно сохраняет исконную форму без русского суффикса, как Калгужа или Калгожа.

Спорных версий немного: иногда корень связывают с калмыцким «калг» (щит) или монгольским «халх» (щит), но это маловероятно, так как модель образования имени от названия предмета без дополнительных суффиксов для тюркских языков нехарактерна. Надёжнее считать основой именно личное имя с религиозным оттенком.

Сословно фамилия не закреплена за дворянством — её носители, вероятно, были крестьянами, казаками или мещанами из смешанных тюрко-русских поселений. В архивных записях XIX века Калгужины встречаются в Оренбургской и Уфимской губерниях.