Фамилия Калмухамбетов происходит от личного имени Калмухамбет. Это имя составное, и его разбор сразу показывает, как в тюркских культурах соединяли арабские и местные элементы. Первая часть, «кал», восходит к персидско-таджикскому слову со значением «родинка». Вторая часть — «мухамбет», один из вариантов арабского имени Мухаммет, которое переводится как «восхваляемый» или «прославляемый». Выходит, что Калмухамбет буквально означает «Мухаммет с родинкой». Такие описательные имена давали, чтобы выделить человека по внешней примете, и со временем они закреплялись как родовые.

Суффикс -ов в фамилии — классическая русская модель, указывающая на принадлежность: «чей?» — Калмухамбетов, то есть потомок Калмухамбета. В казахской среде, где имя было распространено, фамилия могла оформляться и по-другому, но вариант с русским окончанием закрепился в документах благодаря административной практике Российской империи и советского периода.

О реальных носителях фамилии сохранились конкретные сведения. В документах упоминается Каунбай Калмухамбетов, родившийся в 1864 году в ауле №3 Мангистауского района Западно-Казахстанской области. Эта запись ценна тем, что привязывает фамилию к конкретной местности и времени — Мангистау, полуостров на восточном побережье Каспия, исторически был регионом, где кочевали казахские роды. Значит, корни фамилии уходят именно в западный Казахстан, в среду казахов-адайцев, у которых имя Калмухамбет встречалось нередко.

Встречаются и другие написания: Калмухаметов, Калмухамбет. Первый вариант — результат упрощения на письме, когда «б» выпадает, хотя произношение в тюркских языках сохраняет губной звук. Второй — сама основа фамилии, которая в некоторых семьях могла остаться без патронимического суффикса, если фамилию не успели русифицировать. Но Калмухамбетов — самый частый и зафиксированный в архивах вариант.