Фамилия Хандешина — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, почти наверняка связано с конкретным действием или качеством, а не с именем или профессией. Её ядро — глагол «хандить», который в русских говорах имел два значения: «бездельничать, слоняться без дела» и, реже, «хитрить, лукавить». Человека, которого постоянно заставали за праздным шатанием или который любил увильнуть от работы, могли прозвать Хандыга или Хандеша. Форма на -ша в таких прозвищах (ср. Гуляша, Бродяша) нередко придаёт оттенок снисходительной или насмешливой ласки — этакий «наш бездельник», «хитрец домашнего обихода».

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Хандешина — «дочь (или жена) Хандеши». Фамилия закрепилась в женском роде, что характерно для фамилий на -ин, которые в русской традиции склоняются как прилагательные. Мужской вариант — Хандешин, но в быту он встречается реже, так как фамилия почти не распространена. Основной ареал, судя по скудным данным, — южнорусские и поволжские области, где диалектный глагол «хандить» был в ходу.

Интересно, что фамилия избежала типичной модели с суффиксом -ов/-ев, хотя основа оканчивается на согласный. Это косвенно подтверждает, что прозвище Хандеша было не просто именованием, а устойчивым бытовым словом: суффикс -ин часто присоединяли к прозвищам на -а/-я, чтобы подчеркнуть «свойского», неофициального человека. В словарях Б. Унбегауна подобные модели описаны как «фамилии от прозвищ с уменьшительно-пренебрежительным значением».

Родственных фамилий в русском ономастиконе почти нет. Можно вспомнить редкие Хандыгин или Хандов, но они образованы от других форм того же корня. Хандешина стоит особняком: её носительница могла получить фамилию от предка, чья лень или хитрость стали семейным преданием, закрепившимся в официальном документе. Никаких сведений о дворянском или крестьянском происхождении не сохранилось — скорее всего, фамилия из крестьянской или мещанской среды, где прозвища передавались по наследству особенно цепко.