Фамилия Хандешин — редкий пример, где исходное прозвище не просто даёт характеристику человеку, а буквально «рисует» его внешность или походку. Корень здесь — диалектный глагол «ханды́чить» или «ханды́рить», который в южнорусских и украинских говорах означал «идти вразвалку, переваливаясь с ноги на ногу», «ковылять» или «ходить медленно, с трудом». Человека с такой походкой — грузного, усталого или просто неторопливого — и прозвали Ханды́ша. Суффикс -ин указывает на принадлежность: «сын Хандыши» или, шире, «из семьи Хандыши». По модели образования это типичная «патронимическая» фамилия, но в основе лежит не крестильное имя, а уличное прозвище.

Интересно, что в некоторых областях слово «ханды́чить» имело и переносный смысл — «бездельничать, слоняться без дела» (ср. с «хандырить» в значении «шататься, болтаться»). Тогда прозвище могло достаться ленивцу или бродяге. Однако более устойчивая версия — именно описательная, по характерной походке: в русской деревне прозвища такого типа (Ковылин, Шатунов, Хромов) давали очень часто, и Хандешин встаёт в этот же ряд.

Географически фамилия тяготеет к югу России — к Курской, Воронежской, Ростовской областям, а также к востоку Украины. Встречается она крайне редко, поэтому в дореволюционных переписях и списках однодворцев её почти нет; скорее всего, она возникла в среде крестьян или мещан, где уличные прозвища легко становились наследственными фамилиями уже в XIX веке.

В написании возможна путаница: иногда фамилию записывали как Хандышин (через «ы»), что фонетически точнее передаёт исходное прозвище Хандыша. Вариант с «е» — результат аканья или орфографической унификации, когда безударный звук на письме заменяли на «е». Поэтому оба написания — Хандешин и Хандышин — можно считать равноправными, хотя первый вариант стал более распространённым в современных документах.