Фамилия Хандукян — яркий пример армянской модели образования фамилий, и её разбор стоит начать именно с суффикса. Формант -ян (в русской передаче часто -ян, реже -янц) — это самый распространённый патронимический суффикс в армянском языке, означающий «принадлежащий к роду такого-то» или «потомок». Соответственно, Хандукян — это «из рода Хандука».

Основа фамилии — личное имя или прозвище Хандук. Здесь возможны два основных толкования, и оба укладываются в логику армянской антропонимии. Первое и самое прямое: имя Хандук — это уменьшительно-ласкательная форма от «хан». В армянском языке суффикс -ук (-ուկ) часто придаёт слову уменьшительный или ласкательный оттенок. Таким образом, Хандук могло означать «князёк», «маленький хан» или же быть домашним прозвищем человека, которого в шутку или с уважением называли ханом. В армянской истории и культуре титул «хан» имел хождение, особенно в период вхождения армянских земель в состав Персидской и Османской империй, так что прозвище могло отражать либо реальную власть предка, либо его характер.

Вторая версия, менее вероятная, но не исключённая: связь с тюркским именем Хандук, которое встречается у некоторых тюркских народов и может означать «рождённый ханом» или просто быть составным антропонимом. Однако для армянской фамилии более органично видеть в основе армянское словообразовательное гнездо. Фамилия распространена среди армян, чьи предки жили как в Восточной Армении (в составе Российской империи), так и в Западной (в Османской империи), поэтому точную географическую привязку к одному селу или городу дать сложно — носители встречаются и в Армении, и в диаспоре.

Социальный контекст фамилии типичен для армянских патронимических фамилий: она не указывает на конкретное ремесло или сословие, а фиксирует родовое прозвище. Предок-основатель, скорее всего, был просто человеком по прозвищу Хандук — возможно, местным старостой, зажиточным крестьянином или тем, кого в округе за характер называли «ханом». Фамилия не редкая, но и не массовая, что типично для фамилий, образованных от прозвищ, а не от имён из святцев.