Фамилия Хандырысь — редкая и необычная по своему облику. В первую очередь она обращает на себя внимание окончанием: -ысь. В русской фамильной модели такой суффикс почти не встречается. Это почти наверняка указывает на нерусское, скорее всего, финно-угорское происхождение. Слово «хандырысь» в русском языке не существует, не зафиксировано ни в одном словаре нарицательной лексики.

Самый вероятный корень — коми-пермяцкое или удмуртское слово. В этих языках основа «хандыр» или «кондыр» может означать «медведь» или «хозяин леса» (ср. с коми «кондыр» — медведь, часто использовавшееся как табуированное имя зверя). Суффикс -ысь в коми языке — это показатель прилагательного или существительного, обозначающего деятеля или обладателя признака (что-то вроде русского «-тель» или «-щик»). Таким образом, «хандырысь» могло быть прозвищем, которое переводится как «медвежий», «медвежатник» или «тот, кто имеет дело с медведем» — охотник на медведя, либо человек, похожий на медведя силой или нравом.

Другая, менее вероятная версия, связывает фамилию с тюркским корнем «хандыр» (от «хан» — властитель, правитель) с тем же местным суффиксальным оформлением. Но для тюркских фамилий такой способ образования (-ысь) совсем нетипичен, а для пермских — нормален, поэтому коми-пермяцкая гипотеза гораздо убедительнее.

Фамилия Хандырысь — это, скорее всего, не «окаменевшая» форма отчества или имени, а прямое прозвище, зафиксированное в документах в том виде, в каком его дали человеку. Географически её следует искать на северо-востоке европейской части России: в Республике Коми, Пермском крае или Кировской области. Носителей этой фамилии крайне мало, она стоит на грани исчезновения, сохранившись, вероятно, в одной-двух локальных ветвях.