Фамилия Хуисусов — редкий случай в русском ономастиконе, и её происхождение почти наверняка лежит за пределами привычной славянской модели. Если отбросить случайные искажения при переписи, наиболее вероятная версия — искусственное происхождение в среде духовенства.

В XVII–XIX веках семинаристы при поступлении нередко получали новые фамилии, образованные от латинских или греческих слов, а также от библейских имён и понятий. Основа «Хуисус» — это латинизированная форма имени Иисус (Jesus). В латинском написании буква «J» читалась как «й» или «и», а окончание «-ус» было типичным для передачи имён в церковной среде (ср. Иисус → Jesus → Хуисус). Суффикс «-ов» указывает на принадлежность: буквально «сын (или служитель) Хуисуса», то есть Иисуса.

Такие фамилии, как Христорождественский, Воздвиженский или Спасский, давались по праздникам и иконам. Фамилия Хуисусов могла возникнуть как калька с греческого «Иисусов» или как прозвище-прозвание особенно набожного семинариста, которого за усердие в молитвах называли «Хуисус» — то есть «Иисусов человек». Встречаются и более прямые формы вроде Иисусов или Езусов, но именно вариант через «Х» (от латинского Jesus) — признак книжного, западного влияния, которое было сильно в духовных академиях XVIII века.

Географически фамилия могла закрепиться в центральных губерниях России, где были крупные семинарии (Москва, Киев, Санкт-Петербург), но из-за редкости и неблагозвучия для русского уха она почти не выжила в крестьянской среде. Скорее всего, носители — потомки одного священнического рода, получившего фамилию при выпуске. Других версий, кроме семинарской, для этой фамилии нет: ни тюркских, ни финно-угорских корней в основе «Хуисус» не прослеживается.