Фамилия Клисиплиси — редкий случай в русской ономастике, когда фамилия звучит как иностранная, но построена по русской словообразовательной модели. В ней безошибочно угадывается суффикс принадлежности -ин, который в русских фамилиях указывает на родство: «чей?» — Клисиплисин, то есть сын или потомок человека по прозвищу Клисиплиса. Однако сама основа фамилии — Клисиплис — явно не славянского происхождения.

Скорее всего, перед нами фамилия греческого или, что вероятнее, южнославянского корня. В греческом языке существует слово «κλεισίπλησις» (клисиплисис), которое можно разобрать как «κλείσι» (закрытие, запирание) и «πλησίον» (близко, рядом). В диалектах или как прозвище оно могло означать человека замкнутого, «закрытого» для общения, либо, наоборот, того, кто живёт «рядом с запертым местом» — например, у ворот или у закрытого прохода. В болгарском и македонском языках встречаются похожие по звучанию прозвища, связанные с ремеслом замочника или сторожа.

Вторая версия, менее вероятная, но допустимая: фамилия могла возникнуть из искусственного, книжного прозвища, данного в семинарской среде. В XIX веке в духовных училищах нередко «переводили» русские фамилии на греческий лад или давали ученикам прозвища на основе греческих корней. Однако для этого фамилия должна была бы иметь более прозрачную греческую этимологию, а Клисиплиси — звучит как уже готовое бытовое прозвище, а не учёная конструкция.

Географически фамилия почти не встречается в современных российских базах данных. Единичные носители, если они есть, скорее всего, потомки греческих переселенцев (понтийских греков, мариупольских греков) или выходцев из балканских регионов, которые осели в южных губерниях Российской империи — в Новороссии, Крыму или на Кубани. Там подобные фамилии могли русифицироваться, получив окончание -ин.

Таким образом, предок носителя фамилии Клисиплиси, вероятнее всего, был греком или южным славянином, которого в русской среде прозвали по его замкнутому характеру или роду занятий (сторож, привратник), а его дети и внуки уже стали Клисиплисиными — но в бытовом употреблении фамилия со временем потеряла конечное -н, как это нередко бывало в устной речи (ср. Дарвин, Гоголь, которые в быту могли произноситься без конечного согласного). Фамилия уникальна: у неё нет массовых однокоренных аналогов в русском языке, что делает её ярким маркером конкретной семейной истории, связанной с греческой или балканской диаспорой.