Фамилия Клысаков образована от прозвища Клысак. В основе прозвища лежит слово «клыс» — так в южнорусских и украинских говорах называли клык, большой зуб, а также нечто торчащее, острое. Человек с заметным передним зубом, торчащим вперёд, или с крупными клыками мог получить прозвище Клыс, а его сын или внук — Клысак. Суффикс -ак в русских фамилиях часто служил для выделения носителя характерного признака: Клысак — тот, кто обладает клыком, «клыкастый».

Фамилия Клысаков закрепилась по патронимической модели: Клысак + -ов = «сын Клысака». Это типичный пример фамилии, где прозвище на -ак получило стандартное родовое окончание. В отличие от фамилий с суффиксом -енко (Клысакенко), распространённых на Украине, форма на -ов указывает на северную или центральную часть России, куда фамилия могла прийти вместе с носителями из южных регионов.

В словарях русских фамилий (например, у Б. Унбегауна) подобные прозвищные основы разбираются как указание на внешний признак. Прямых аналогов фамилии Клысаков в ранних письменных источниках XVI–XVII веков нет, что говорит о её относительно позднем закреплении — скорее всего, в XVIII–XIX веках, когда крестьяне массово получали фамилии по прозвищам отцов.

Таким образом, предок Клысаковых был, вероятно, крестьянином или ремесленником, выделявшимся характерной чертой внешности. Альтернативная версия — связь с диалектным «клысать» (ковылять, хромать) — маловероятна, так как прозвище Клысак в этом значении не фиксируется.