Фамилия Крупельницкий — редкий пример того, как прозвище, связанное с торговлей или производством, обрастает уменьшительным суффиксом и переходит в разряд фамилий на -ский, характерных для польской, украинской и белорусской шляхты. В её основе лежит прозвище Крупельник. «Крупа» и производные от неё слова в славянских языках обозначали не только мелко дроблёное зерно, но и человека, который эту крупу производит или продаёт. Суффикс -ель- в слове «крупельник» мог указывать на орудие труда (крупорушку) или на самого мастера, работающего с крупой.

Однако в народной среде прозвище Крупельник не всегда было строго профессиональным. В разных говорах «крупельником» могли назвать человека коренастого, плотного, «крупного» по сложению — то есть сильного и широкоплечего. Встречалось и противоположное значение: так иногда говорили о болезненном, хилом человеке, как бы «рассыпчатом», нездоровом. Оба эти смысла — от крепкого телосложения до физического недостатка — могли закрепиться за прозвищем, и сейчас уже невозможно точно определить, какое из них стало личным именованием предка.

Фамилия образована по продуктивной модели: основа Крупельник + суффикс -ский. Окончание -ский типично для фамилий польского и украинского происхождения, особенно для тех, кто принадлежал к мелкой шляхте или духовенству. В русской среде такие фамилии часто возникали у выходцев из западных губерний. Примечательно, что в фамилии Крупельницкий сохранился редкий суффикс -ельн-, который почти не встречается в массовых русских фамилиях, но характерен для украинских и польских прозвищ, связанных с ремеслом.

Со временем прозвище Крупельник, первоначально бытовавшее как дополнительное именование, полностью вытеснило наследственное имя и закрепилось в документах уже в форме Крупельницкий. Сегодня эта фамилия встречается нечасто, преимущественно на западе Украины и в южных регионах Беларуси, что подтверждает её западнославянские корни.