Фамилия Лопукхов — редкий пример, где в основе лежит не имя, не профессия, а прозвище, связанное с растением. Корень здесь — «лопух», то есть репейник. В народной речи лопухом называли не только сорняк, но и человека: простоватого, доверчивого, нерасторопного, иногда — большого и нескладного. Такие прозвища давали по внешности или характеру, и они легко закреплялись в качестве фамилий.

Модель образования типична для русского севера и востока: суффикс -ов/-ев. Лопукхов — это вариант написания от «Лопухов». В разговорной речи и при записи в документах могла возникнуть двойная буква «к» или, наоборот, её исчезновение. Сравните: Лопухов, Лопухин, Лопушков — все они родственны, но Лопукхов — одна из самых редких форм, встречающаяся в основном в старых переписях Вологодской и Архангельской губерний.

Интересно, что в отличие от фамилий на -ин (Лопухин), которые чаще образовывались от личного имени или прозвища без дополнительного суффикса, форма на -ов указывает на принадлежность: «сын Лопуха». То есть первый носитель фамилии был потомком человека по прозвищу Лопух. Сословно такие фамилии не были закреплены за дворянством — это крестьянская или посадская среда, где прозвища были живыми и часто передавались по наследству.

В словаре Б. Унбегауна «Русские фамилии» подобные модели подробно разобраны на примере Лопухина, но Лопукхов не упоминается — что подтверждает его редкость. Вероятно, фамилия возникла в условиях, когда местные писцы фиксировали прозвище на слух, а единой орфографии не существовало. Поэтому сегодняшние носители фамилии могут с равной вероятностью происходить из одного или нескольких разрозненных родов, носивших одно и то же прозвище.

Альтернативная версия — связь с диалектным словом «лопук»: в некоторых говорах так называли не репейник, а широкий лист или лопушистый предмет. Но эта гипотеза слабая: основное значение «лопух» везде перевешивает, и вряд ли прозвище давали за лист как таковой. Так что смело можно считать, что предки носителей фамилии Лопукхов — люди, которых в деревне дразнили за простоту или внешность, а фамилия сохранила это прозвище в почти неизменном виде.